Адреногенитальный синдром - (врожденный дефицит 21 -гидрокси-лазы) - достаточно распространенное аутосомно-рецессивное заболевание. Частота «классических» форм -1:10000 новорожденных, «неклассической» - около 1% в популяции. В зависимости от характера нарушения функции гена и, соответственно, клинических проявлений «классическая» форма подразделяется на два варианта: летальная соль-теряющая форма и нелетальная - вирилизирующая форма, связанная с избытком андрогенов [Morel Y., MillerW.L., 1991].
В локусе 6р21.3, внутри сложного супергенетического комплекса HLA идентифицированы два тандемно расположенных 21-гидроксилазных гена - функционально активный CYP21B и псевдоген -CYP21A, неактивный вследствие делеции в 3-м экзоне, инсерции со сдвигом рамки считывания в 7-м экзоне и нонсенс-мутаций - в 8-м экзоне. Ген и псевдоген разделены смысловой последовательностью гена С4В, кодирующей 4-й фактор комплемента. Оба гена состоят из 10 экзонов, имеют длину 3,4 тыс. п.о. и отличаются только по 87 нук-леотидам. Высокая степень гомологии и тандемное расположение указывают на общность эволюционного происхождения этих генов. Любопытно отметить, что такие же тандемно расположенные гены 21-гидроксилазы (называемые также Р450с21) обнаружены и у других млекопитающих, причем у мышей, в отличие от человека, активен только ген CYP21A, но не CYP21B, тогда как у крупного рогатого скота функционально активны оба гена.
Белок - 21-гидроксилаза (Р450с21 - микросомальный цитохром 450) обеспечивает превращение 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикор-тизол и прогестерона - в дезоксикортикостерон. В случае нарушения первого процесса возникает дефицит глюкокортикоидов, и прежде всего кортизола, что, в свою очередь, стимулирует синтез АКТГ и ведет к гиперплазии коры надпочечников (вирилирующая форма). Нарушение превращения прогестерона в дезоксипрогестерон ведет к дефициту аль-достерона, что, в свою очередь, нарушает способность почек удерживать ионы натрия и приводит к быстрой потере соли плазмой крови (сольтеряющая форма).
Как и в случае гемофилии А, наличие рядом с кодирующим геном гомологичной ДНК-последовательности зачастую ведет к нарушениям спаривания в мейозе и, как следствие этого, к конверсии генов (перемещения фрагмента активного гена на псевдоген) либо к делеции части смыслового гена. В обоих случаях функция активного гена нарушается. На долю делеций приходится около 40% мутаций, на долю конверсии - 20%, и примерно 25% составляют точечные мутации. Согласно отечественным данным, в случае наиболее тяжелой сольтеряющей формы АГС на долю конверсии приходится более 20% мутантных хромосом, на долю делеций - около 10% [Evgrafov O.V. et al., 1995].
Непрямая диагностика АГС возможна с помощью типирования тесно сцепленных с геном CYP21B аллелей HLA А- и HLA В-генов, а также аллелей гена HLA DQA1. Прямая ДНК-диагностика АГС основана на амплификации с помощью ПЦР отдельных фрагментов генов CYP21B и CYP21A, их рестрикции эндонуклеазами НаеШ или Rsal и анализе полученных фрагментов после электрофореза [Evgrafov O.V. etal., 1995].
