Болезнь Виллебранда - аутосомно-доминантное (при некоторых формах - рецессивное) заболевание, обусловленное наследственным дефицитом белка VIIIR, родственного фактору VIIIC свертывания крови (см. 10.4.3) и известного как фактор фон Виллебранда. Этот большой гликопротеин синтезируется клетками эндотелия, в которых специфическая VIIIR-мРНК составляет 0,3%, и поступает в кровь в виде двух мультимеров с молекулярными весами от 850 тыс. до 20 млн дальтон. Фактор VIIIR осуществляет взаимодействие между стенкой сосудов и тромбоцитами, регулируя их адгезию в местах повреждения эндотелия. Фактор VIIIR участвует также в регуляции синтеза и секреции фактора VIIIC и стабилизирует комплекс фактора VIII.
Различают 7 типов болезни Виллебранда - I, IIA-IIE и III [Zimmerman T.S., Ruggeri Z.M., 1987]. При типе I снижена концентрация всех мультимеров в плазме, но их качество не нарушено. Генетически эта форма заболевания подразделяется на рецессивные и доминантные варианты. Типы ПС и III - рецессивны. Тип II характеризуется качественными аномалиями фактора VIIIR, выражающимися в уменьшении способности формировать большие мультимеры (типы ПА и ПС) или в увеличении скорости их выведения из плазмы (тип ПВ).
Ген F8VWF достаточно протяженный и состоит из 52 экзонов, размерами от 40 до 1379 п.о. [ Lynch et al., 1985; Bonthorn et al., 1986; Mancuso D.J. et al., 1989; Cooney et al., 1991; Randi et al., 1991]. Величина интронов варьирует в огромных пределах (от 100 п.о. до 20 тыс п.о.). Сигнальный пептид и пропептид кодируются первыми 17 экзонами, в то время как зрелая субъединица VIIIR-фактора и З'-нетранслируемая область - остальными 35 экзонами. Внутри гена идентифицированы повторяющиеся последовательности, включая 14 Alu-элементов и полиморфный ТСТА-повтор размером около 670 п.о. в интроне 40. Районы гена, кодирующие гомологичные домены, имеют сходную структуру. На хромосоме 22ql 1—q 13 обнаружен псевдоген длиной 21-29 тыс. п.о., соответствующий экзонам 23-34 F8VWF-reHa [Mancuso D.J. et al., 1991]. Идентифицированные в нем сплайсинговые и нонсенс-мутации препятствуют образованию функционального транскрипта.
