Спинальная мышечная атрофия (СМА) - аутосомно-рецессивное заболевание - характеризуется поражением моторных нейронов передних рогов спинного мозга, в результате чего развиваются симметричные параличи конечностей и мышц туловища. Это - второе после муковис-цидоза наиболее частое летальное моногенное заболевание (частота 1:6000 новорожденных).
СМА подразделяется на три клинические формы:
¦ тип I - острая форма (болезнь Верднига - Гоффмана), проявляется в первые 6 мес. жизни и приводит к смерти уже в первые два года;
¦ тип II - средняя (промежуточная) форма, пациенты не могут стоять, но обычно живут более 4 лет;
¦ тип III - ювенильная форма (болезнь Кугельберга - Веландера) -прогрессирующая мышечная слабость после 2 лет.
Все три формы представляют собой аллельные варианты мутаций одного гена SMN (survival motor neurons), картированного в локусе D5S125 (5ql3) и идентифицированного методом позиционного клонирования (см. главу 3) в 1995 г. [Lefebvre S. et al., 1995]. В этой, пока единственной, работе показано, что ген SMN размером всего 20000 п.о. состоит из 8 экзонов. мРНК этого гена содержит 1700 п.о. и кодирует ранее неизвестный белок из 294 аминокислотных остатков с молекулярной массой 32 кД.
Ген дуплицирован. Его копия (возможно, вариант псевдогена) располагается несколько ближе к центромере и отличается от гена SMN наличием 5-точечных мутаций, позволяющих отличить оба гена путем амплификации экзонов 7 и 8 и их исследования методом SSCP анализа (см. главу 4). Ген назван CBCD541, по аналогии с первоначальным вариантом названия для теломерной копии, т. е. гена SMN, tBCD541. Ген cBCD541 экспрессируется, но, в отличие от гена SMN, его кДНК подвергается альтернативному сплайсингу с утратой экзона 7. Отсутствие гена SMN (tBCD541) у 93% больных (213 из 229), его разорванная (interrupted) структура у 13 обследованных пациентов (5,6%) и наличие серьезных мутаций у оставшихся 3 больных дали основание именно данную теломерную копию гена считать ответственной за заболевание. Существенно отметить, что центромерная копия гена обнаружена у 95,5% больных, тогда как отсутствует она только у 4,4% пациентов.
