Болезнь Вильсона-Коновалова (БВК) - гепатолентикулярная дегенерация - аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное наследственным дефектом одной из медь-транспортирующих АТФаз. У больных резко снижена концентрация основного медьсодержащего белка плазмы крови - церулоплазмина и в меньшей степени - цитохромоксидазы, еще одного белка, участвующего в метаболизме меди. Выделяют, по крайней мере, 3 формы БВК [Сох D.W. et al., 1972]. При редкой атипичной форме, предположительно германского происхождения, у гетерозигот содержание церулоплазмина снижено, по крайней мере, в два раза. При двух других, типичных формах - славянской и ювенильной, содержание церулоплазмина у гетерозигот находится в пределах нормы. Славянский тип БВК характеризуется сравнительно поздним началом и преимущественно неврологической симптоматикой. Ювенильная форма чаще встречается в Западной Европе, и ведущими в этиологии заболевания являются печеночные нарушения. Среди евреев-ашкенази встречается БВК с поздним началом и почти нормальным содержанием церулоплазмина в сыворотке крови больных.
Ген БВК, идентифицированный в 1993 г. независимо сразу в двух лабораториях США, представляет собой медь-транспортирующую АТФазу Р типа с 6 металл-связывающими районами [Bull P.C. et al., 1993; Petruchin К. et al., 1993; Tanzi R.E. et al., 1993; Thomas et al., 1995]. Ген имеет 60% гомологию по нуклеотидному составу с ранее идентифицированным геном АТФазы (АТР7А), мутантным при болезни Менкеса. По аналогии с геном болезни Менкеса, также обусловленной нарушением транспорта меди, ген БВК назван АТР7В. Два пациента с БВК оказались гомозиготными по 7-нуклеотидной делеции в кодирующей области гена АТР7В, что доказывало его идентичность гену БВК [Petruchin К. et al., 1993]. Ген экспрессируется в клетках печени, мозга, почках, лимфоузлах. Типичным для экспрессии АТР7В оказался альтернативный сплайсинг двух и более экзонов центральной части гена (6, 7, 8, 12 и 13).
Кодируемый АТР7В-геном белок содержит несколько мембранных доменов, АТФ-консенсусную последовательность, сайт фосфорилиро-вания и, по крайней мере, 2 медь-связывающих сайта. В мозге, печени, почках и лимфоузлах обнаружены изоформы белка, соответствующие продуктам альтернативного сплайсинга гена АТР7В. Их назначение и функции пока неизвестны. В гене АТР7В идентифицированы полиморфные микросателлитные маркеры, а также около 10 полиморфных сайтов рестрикции. В настоящее время в гене АТР7В идентифицированы более 30 мутаций, в том числе 14 мелких делеций/инсерций, 2 - нонсенс-мутации, 15 - миссенс-мутаций, 3 - сплайсинговые мутации. Диагностическую ценность для европейцев представляют мутации Hisl070Gln и Glyl267Lys, зарегистрированные в 28% и 10% всех мутантных хромосом, соответственно [Thomas G.R. et al., 1995].
В заключение данного раздела представляется целесообразным кратко рассмотреть другие достаточно частые моногенные заболевания, для которых показана и проводится молекулярная диагностика, в том числе и пренатальная, в других медико-генетических центрах России, и прежде всего, в Лаборатории молекулярной диагностики Института клинической генетики РАМН (Москва) [Evgrafov O.V. et al., 1995].
