Во время процессинга первичного белкового продукта гена F8C от исходного пептида из 2351 аминокислотного остатка отщепляется последовательность в 335 аминокислотных остатков. В плазме крови фактор VIII существует в виде металлозависимого гетеродимера, состоящего из С-концевой легкой цепи (80 кД) и N-концевой тяжелой цепи (200 кД). Половина всех больных с гемофилией А не имеют фактора VIII, 5% -имеют нормальное количество нефункционирующего белка, и в остальных случаях активность белка сохранена, но его количество резко снижено [McGinnis M.J. et al., 1993]. Изолированные случаи гемофилии А составляют 30%, 70% - семейные варианты. Показано, что мутации в гене F8 возникают в сперматогенезе в 3 - 5 раз чаще, чем в оогенезе [Rosendaal F.R. et al., 1990; Brocker-Vriends A.H.J.T. et al., 1991]. Это означает, что в 80-86% спорадических случаев матери являются носителями мутации, возникшей в зародышевых клетках их отца. Кроме того, около 14% матерей, не являющихся носителями мутации, могут быть соматическими или гонадными мозаиками, так что вероятность повторного рождения больного ребенка у них также повышена.
Около 10% всех идентифицированных мутаций в гене F8 являются делениями одного или нескольких смежных экзонов. Примерно 5% всех мутаций составляют короткие делеции и дупликации гена, остальные мутации - точковые замены [Antonarakis S.E. et al, 1995]. Почти половина миссенс-мутаций идентифицированы в домене А2. Показано, что 35% всех известных мутаций локализованы в CpG-динуклеотидах, причем свыше 90% из них представляют собой С-Т- или G-A-транзиции [Cooper D.N., Youssoufian H., 1988]. Подобные мутации в кодирующих районах встречаются в 42 раза чаще, чем это можно было бы ожидать на основании случайного характера мутагенеза. Для подавляющего большинства мутаций гена F8C характерно практически полное отсутствие «горячих» точек: каждая семья высокого риска по гемофилии А имеет свою собственную мутацию. Исключение составляет группа обнаруженных сравнительно недавно протяженных инверсий интрона 22, захватывающих эк-зоны 1-22 и полностью блокирующих функцию гена. Такие инверсии, как оказалось, присутствуют в 45% семей с тяжелой формой гемофилии A [Lakich D. et al., 1993]. Причиной инверсий в этой области гена является гомологичная рекомбинация между идентичными последовательностями гена F8A, расположенного в интроне 22 F8C-reHa, и другими копиями этого же гена, находящимися иа расстоянии 500 тыс. п.о. от 5'-конца гена F8
