Яркие примеры этнических различий по частоте и спектру мажорных мутаций выявляются при анализе таких лизосомных болезней накопления, как болезнь Тея-Сакса [Proia R.L. et al., 1987; Myerowitz R. et al., 1988; Arpaia E. et al., 1988], Ниманна-Пика [Winsor E.J.T. et al., 1978; Quintern L.E. et al., 1989; Levran O. et al., 1991; Schuchman E.H. et al., 1992; Carstea E.D. et al., 1993; Kurimasa A. et al., 1993 ] и болезнь Гоше [Sorge J. et al., 1985; Sorge J. et al., 1987]. Прежде всего эти заболевания особенно распространены среди евреев-ашкенази, у которых они встречаются в десятки раз чаще, чем в других популяциях европейского или азиатского происхождения. Наличие специфических мажорных мутаций для всех трех заболеваний у 70-95% всех пациентов еврейского происхождения скорее всего нельзя объяснить только эффектом основателя. Генетический дрейф, селективное преимущество гетерозигот, характер миграции, социальные и религиозные особенности, обусловливающие ассортативность образования супружеских пар, - вот те факторы, которые, по всей видимости, лежат в основе этих различий. В этой связи интересно отметить, что среди пациентов других национальностей мажорные мутации гомологичных генов, как правило, иные, чем у евреев-ашкенази. Так, болезнь Ниманна-Пика типа В часто встречается среди жителей стран, расположенных в западной части Северной Африки. Однако в 80% случаев заболевание связано с делецией R608 в SMPDl-гене, которая не является мажорной среди евреев-ашкенази.
На примере лизосомных болезней могут быть хорошо прослежены корреляции между типами мутаций и клиническими особенностями заболеваний. Выше уже упоминалось об аллельных вариантах гена IDUA, приводящих либо к синдрому Гурлера, либо к синдрому Шейе. Разные миссенс-мутации в гене NAGA приводят к болезни Шиндлера или к болезни Канзаки [Wang A.M. et al., 1990]. Важное значение для анализа молекулярных основ патогенеза заболеваний имеют специфические мутации с поздней фенотипической манифестацией (так называемые взрослые формы). Такие мутации обнаружены в соответствующих генах при болезнях Тея-Сакса [Navon R. et al, 1989; Triggs-Raine B. L. et al., 1992] и галактосиалидозе [Takano Т. et al., 1991; Zhou X.Y. et al., 1991]. Очень интересен случай различного фенотипического проявления на разном расовом генетическом фоне одной и той же мутации - мажорной делении в 16 тыс. п.о., обнаруживаемой у 27% пациентов с детской формой болезни Зандхоффа [Mclnnes В. et al.,1992; Sidransky E. et al., 1994]. В частности, в одной франко-канадской семье эта мутация в компаунде с миссенс-мутацией P417L, описанной впервые в Японии у пациента с подростковой формой заболевания, проявлялась как взрослая форма с очень мягким течением заболевания.
