Для двух лизосомных болезней - фукозидоза [Fowler M.L. et al., 1986; Roychoudhuri A.K. et al., 1988; Kretz K.A. et al., 1992; Seo H.C. et al., 1993] и синдрома Гурлера [Moskowitz S.M. et al., 1993; Scott H.S. etal., 1993], мажорными являются нонсенс-мутации. Более того, при фуко-зидозе все известные к настоящему времени мутации приводят к полному отсутствию продукта FUCAl-гена. Так, наряду с мажорной мутацией Q351X, представленной в 20% хромосом у больных фукозидозом, описаны еще 4 нонсенс-мутации и 4 делеции со сдвигом рамки считывания. При синдроме Гурлера 2 мажорные нонсенс-мутации - W402X и Q70X -составляют около 50% всех известных мутантных аллелей гена IDUA. Кроме того, при этом заболевании зарегистрированы еще 4 минорные по частоте нонсенс-мутации и 1 делеция со сдвигом рамки считывания. 3 миссенс-мутации и интронная мутация, создающая дополнительный сайт сплайсинга в гене IDUA, не приводят к полному блоку синтеза иду-ронидазы и реализуются в виде синдрома Шейе [Scott H.S. et al., 1991; Scott H.S. et al., 1992]. Уместно заметить, что оба заболевания - синдром Гурлера и синдром Шейе - являются классическим примером феноти-пического разнообразия, обусловленного существованием аллельных серий. Такой спектр крайне тяжелых мутаций нельзя объяснить только повышенной частотой их возникновения. Более вероятным представляется предположение о том, что кодируемые FUCA1- и lDUA-генами белки обнаруживают определенную устойчивость к небольшим повреждениям и сохраняют функциональную активность при определенных аминокислотных заменах, т. е. миссенс-аллели в этих генах проявляют себя как нейтральные мутации и не приводят к развитию заболеваний.
Хорошо известно, что распространение мутаций в популяциях определяется не только и не столько повышенной частотой их возникновения, но многими другими популяционно-генетическими факторами и, в первую очередь, связано с эффектом основателя. Типичным следствием эффекта основателя, как известно, является наличие различных мажорных по частоте мутаций одного и того же гена у пациентов разных изолятов и этнических групп. Подобная картина наблюдается, в частности, при ганглиозидозе GMI [Oshima A. et al., 1988; Noshimoto J. et al., 1991; Mosna G. et al., 1992; Suzuki Y. et. al., 1993]. Так, в Японии мажорными при этом заболевании являются миссенс-мутации 15 IT и R201C, тогда как в Европе преобладают мутации R482H и W273L. Эффектом основателя можно объяснить высокую частоту болезни Краббе в Швеции [Zlotogora J. et al., 1990; Sakai N. et al., 1994] и аспартилглюкозаминурии в Финляндии [Ikonen E. et al., 1990; Ikonen E. et al., 1992]. В 98% случаев у пациентов финского происхождения заболевание обусловлено присутствием одной и той же миссенс-мутации C163S, резко уменьшающей активность аспартилглюкозаминидазы. Интересно отметить, что эта мутация у больных находится в сильном неравновесном сцеплении с другой миссенс-мутацией в AGA-гене -R161Q, являющейся, в свою очередь, редкой формой полиморфизма. Нельзя, однако, исключить возможность комбинированного влияния этих двух мутаций на фенотип.
