возникают сравнительно часто в результате точковых мутаций в донорных или акцепторных сайтах сплайсинга. Примерами являются мажорная в Японии сплайсинговая мутация, сопровождающаяся делецией 7-го экзона гена PPGB, приводящая к галактосиалидозу [Galjard N.J. et al., 1988; Wiegant J. et al., 1991] и сплайсинговая мутация IVS2+1, обусловливающая вырезание экзона 2 гена GBA при болезни Гоше [Beutler E. et al., 1992; Horowitz M. et al., 1994], делеция 72 нуклеотидов в LIPA-гене при болезни Вольмана [Anderson R.A. et al., 1991; Maslen C.L. et al., 1993; Klima H. et al., 1993; Anderson R.A. et al., 1994;]. Появление в результате точковой мутации в интронной области нового сайта сплайсинга также может сопровождаться структурными перестройками. Такова, в частности, природа 33-нуклеотидной инсерции в гене PSAP при м-^тахромати-ческой лейкодистрофии, обусловленной дефицитом SAP1 [Rorman E.G. et al.,1992; Wenger D.A. et al., 1989]; инсерции в 24 тыс. п.о. в гене НЕХВ при болезни Зандхоффа [Wakamatusi N. et al., 1992] и 5-нуклеотидной инсерции в гене IDUA при синдроме Шейе [Moskowitz S.M. et al., 1993; Scott H. S. et al., 1993]. Важно отметить, что подобные мутации совместимы с образованием небольшого числа функционально активных мРНК, следствием чего является относительно более мягкое течение соответствующих форм заболеваний.
В некоторых случаях возникновению мутаций может способствовать наличие псевдогена. Молекулярный анализ псевдогена, тесно сцепленного с геном GBA, показал, что, по крайней мере, 4 мутации, обнаруженные у пациентов с болезнью Гоше, присутствуют в норме в псевдогене [Sorge J. et al., 1985; Sorge J. et al., 1987]. Это 2 мажорные мутации -L444P и IVS2+1 и еще 2 миссенс-мутации в 10-м экзоне (А456Р и V460V). Подобное сходство, несомненно, указывает на фундаментальную роль псевдогена в образовании мутаций в GBA-гене. В то же время само по себе присутствие псевдогена не является мутагенным фактором, особенно если сам ген и его псевдоген локализованы в разных хромосомах, как, например, в случае генов GM2A [Heng H. et al.,1993; Schroder М. et al., 1993] и FUCA1, псевдогены которых находятся в хромосоме 3 и в области 2q31—q32, соответственно.
