Наибольшее число мутаций идентифицированы при типе II болезни Виллебранда. Подавляющее большинство из них - замены аминокислот, чаще всего происходящие в результате трансцизий в CpG-динуклео-тидах [Cooney К.A. et al., 1991; Randi A.M. et al., 1991; Donner M. et al., 1992]. Мутации при болезни типа НА кластерированы в А2 домене, где предположительно локализован сайт протеолитического отщепления, в то время как при типе ИВ - в домене, обеспечивающем взаимодействие с тромбоцитарным гликопротеиновым комплексом (Ib-IX рецептором). Большая группа мутаций при форме заболевания ПВ локализована в сегменте из 11 аминокислот внутри единственного дисульфидного изгиба (loop), соединяющего цистеины в 509-м и 695-м положениях. При форме заболевания Нормандского типа, мимикрирующей гемофилию А, фактор Виллебранда структурно и функционально нормален, за исключением того, что нарушено его взаимодействие с фактором VIII. У таких пациентов действительно идентифицируются миссенс-мутации, расположенные в области гена, кодирующей сайты связывания фактора VIIIR с фактором VIIIC [Mazurier С, 1992].
Тип III представляет собой наиболее тяжелую форму заболевания, при которой фактор VIIIR, как правило, отсутствует. Получены доказательства, что такие пациенты являются гомозиготами или компаундами по нонсенс-мутациям, обнаруживаемым в одной дозе у больных типа I [Zhang Z.P. et al., 1992]. При этом же типе заболевания выявлен кластер мутаций со сдвигом рамки считывания, возникающих в результате деле-ции одного из 6 цитозинов в положении 2679-2684 экзона 18. Именно такая мутация была обнаружена в семье, зарегистрированной впервые фон Виллебрандом в 1926 г. У некоторых членов этой родословной, как было установлено недавно, она находилась в компаунде с мутацией P1266L, возникшей в результате рекомбинации между геном F8VWF и псевдогеном (см. выше) [Zhang Z.P. et al., 1993].
