Описаны редкие случаи синдрома Леш-Нихана у гетерозиготных девочек. При этом, как правило, болезнь развивается вследствие неслучайной инактивации Х-хромосомы, не содержащей мутации [Ogasawara N. et al., 1989]. Однако у 3 женщин - облигатных носительниц мутаций в HPRT-гене - селективный тест не выявил присутствия мутантных клеток в культивируемых фибробластах и волосяных луковицах. В связи с этим высказано предположение, что определенные мутации гена HPRT находятся в неравновесном сцеплении с неидентифицированной летальной мутацией в Х-хромосоме, что и приводит к селекции клона клеток только с одной (мутантной или немутантной по гену HPRT) Х-хро-мосомой [Marcus S. et al., 1993].
Молекулярная диагностика болезни Леш-Нихана возможна прямыми и непрямыми методами. Прямой вариант основан на проведении обратной транскрипции мРНК, ее амплификации, SSCP-анализе одноцепочеч-ных ДНК фрагментов с их последующим секвенированием (см. главу 6). Косвенная диагностика предусматривает маркирование мутантной хромосомы при помощи полиморфных сайтов (в частности, локуса DXS52 -30HflStl4/TaqI).
Как мы уже отмечали, первая трансгенная животная модель наследственного заболевания человека, сконструированная путем направленного переноса мутаций в культивируемые эмбриональные стволовые клетки, была получена для синдрома Леш-Нихана [Hooper M. et al., 1987; Kuehn M.R. et al., 1987]. На этой модели впервые была проведена генокоррекция наследственного дефекта in vivo. Эти успехи в значительной степени связаны с существованием селективных сред, позволяющих вести автоматический отбор мутантных клеток. Вообще, синдром Леш-Нихана представляет собой идеальную систему не только для изучения пуринового метаболизма, но и для решения многих теоретических вопросов биологии и медицины [Seegmiller J.E., 1989; Boyd et al., 1993; Marcus et al., 1993]. Сложность генокоррекции заболевания, однако, заключается в необходимости обеспечения эффективной доставки гена HPRT (или его кДНК) непосредственно в мутантные нервные клетки. Эта проблема еще не решена. Поэтому реальные клинические программы генотерапии этого заболевания на сегодняшний день отсутствуют
