В ряде случаев удалось проанализировать молекулярную природу совместного влияния двух аллелей одного гена на фенотип. К примеру, при некоторых формах метахроматической лейкодистрофии трудность молекулярной диагностики заболевания связана с существованием так называемого псевдодефицитного аллеля ARSA-гена [Stein et al., 1989; Polten et al., 1991]. Этот полиморфный аллель встречается в популяциях с достаточно высокой частотой, так что гомозиготы по нему составляют 1-2% всего населения. Оказалось, что псевдодефицитный аллель представляет из себя сочетание двух мутаций в цис-положении. Одна из них -З'-концевая регуляторная мутация в первом сайте после стоп-кодона -изменяет сигнал полиаденилирования. Другая - миссенс-мутация в 6-м экзоне - приводит к потере сайта N-гликозилирования. Попутно отметим, что для гена ARSA (так же как н для IDUA-гена) обнаружен альтернативный сплайсинг, в результате которого в фибробластах и печени образуются 2 различных типа мРНК, размером 2,1 тыс. п.о. и 3,9 тыс. п.о., соответственно. У гомозигот по псевдодефицитному аллелю в фибробластах отсутствует 2,1 тыс. п.о. мРНК, при этом клинических проявлений заболеваний не наблюдается. Однако при наличии S96F-мутации в ARSA-гене на фоне псевдодефицитного аллеля развивается тяжелая форма лейкодистрофии.
Кратко рассмотрим состояние проблемы гено-коррекции лизосомных заболеваний. В литературе отсутствуют сообщения об успешных клинических испытаниях программ генотерапевтиче-ского лечения этих заболеваний, однако по крайней мере для некоторых лизосомных болезней такие программы уже разработаны и утверждены. Имеются сведения о положительных результатах таких исследований на культурах мутантных клеток и на модельных животных.
