Внутри РАН-гена локализованы более 10 полиморфных сайтов рестрикции, причем распределения гаплотипов по этим маркерам среди представителей разных рас и этнических групп значительно различаются. Обнаружено сильное неравновесие по сцеплению между определенными мутациями в РАН-гене и гаплотипами по внутригенным сайтам рестрикции. Так, каждая из 5 наиболее частых в европейских популяциях мутаций ассоциирована только с одним из более чем 70 гаплотипов по 8 рестрикционным полиморфизмам [Eisensmith R.C. et al., 1992]. Мажорная в западно-европейских популяциях сплайсинговая мутация в донорном сайте 12-го интрона сцеплена с гаплотипом 3 [DiLella A.G. et al., 1986]. В то же время другая мутация в экзоне 12 - R408W, наиболее распространенная на востоке Европы, в частности, в Белоруссии и России и не найденная в Японии и Китае, связана с гаплотипом 2 [DiLella A.G. et al.,1987]. Мажорная в Европе мутация R158Q в 40% случаев сцеплена с гаплотипом 4, наиболее частым среди жителей Японии и Китая. Распространенная в Турции сплайсинговая мутация в интроне 10, приводящая к 9-нуклеотидной инсерции, ассоциирована с «южными» гаплотипами 6, 10 и 36.
Сопоставление частот различных гаплотипов по полиморфным сайтам рестрикции и мутаций в РАН-гене в разных популяциях, национальностях и этнических группах позволяет сделать вывод, что большинство из них или даже все произошли уже после дивергенции рас. Распространение мажорных мутаций гена РАН в различных популяциях и этнических группах связано с эффектом основателя. По некоторым оценкам, эти мутации возникли однократно от нескольких сотен до нескольких тысяч лет тому назад. Однако в ряде случаев распределение мутаций не может быть объяснено в генетических терминах, сопоставимых с демографической историей. Несомненно доказанными являются примеры независимого и рекуррентного возникновения в разных популяциях таких мутаций, как R261Q или R158Q. Высокие популяционные частоты специфических мутаций в РАН-гене связаны, по-видимому, не только с эффектом основателя и/или с существованием эндогенных механизмов повышенного мутагенеза, но и с преимуществом гетерозигот. Высказано предположение, что носительство РАН-мутаций повышает устойчивость организма к токсическому эффекту охратоксина А, продуцируемого некоторыми видами грибковой плесени (Aspergillus, Penicillium), развивающимися при хранении зерна и других продуктов [Woolf L.I., 1986]. Предполагается, что беременные женщины, гетерозиготные по РАН-мутациям, имеют меньшую вероятность аборта, индуцированного действием этих микотоксинов. Возможно, высокая частота ФКУ в Ирландии и Шотландии частично может быть объяснена мягким и влажным климатом этих стран, способствующим росту таких грибов.
