Фенилкетонурия (ФКУ) - одно из наиболее частых аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловленных наследственным дефектом фенилаланингидроксилазы, приводящим при отсутствии своевременной терапии к тяжелой умственной отсталости. В Европе один больной ребенок встречается в среднем среди 10-17 тыс. новорожденных. В Ирландии и Шотландии частота ФКУ достигает 1 на 4500 новорожденных [DiLella A.G. et al., 1986]. Распространена ФКУ также в Польше и в Белоруссии. В России частота заболевания колеблется в пределах 1:8-10 тыс. Очень важна ранняя диагностика ФКУ, так как при своевременном назначении пациенту диеты, не содержащей фенилаланин, умственная ограниченность, как правило, не развивается или имеет очень стертые формы. Разработаны биохимические скринирующие тесты диагностики ФКУ у новорожденных.
Гидроксилирование фенилаланина является достаточно сложным процессом, в котором участвуют, по крайней мере, 3 фермента. Фенила-ланингидроксилаза (РАН), гомополимерный фермент, состоящий из субъединиц с молекулярной массой 52 кД, продуцируется клетками печени и регулирует превращение L-фенилаланина в L-тирозин. Его дефицит приводит к накоплению фенилаланина в сыворотке крови. Гиперфе-нилаланинемия может возникать также при дефиците дигидроптеридин-редуктазы и при дефектах синтеза биоптерина. Однако эти заболевания, хотя и сопровождаются снижением активности РАН, значительно отличаются от классической ФКУ и не корригируются диетой, лишенной фенилаланина.
РАН-ген транскрибируется в гепатоцитах с образованием мРНК размером 2,4 тыс. п.о. [Guttler F., Woo S.L.C., 1986; DiLella A.G. et al., 1986; Cotton R.G.H., 1990]. Наиболее распространенный тип мутаций - одно-нуклеотидные замены (миссенс-, нонсенс-мутации и мутации в сайтах сплайсинга), причем часто эти мутации являются результатом трансци-зий в 22 обнаруженных в РАН-гене CpG-динуклеотидах. Крупных структурных перестроек не найдено, хотя имеется небольшой процент точечных делеций. Отмечается неравномерный характер внутригенной локализации мутаций [Scriver C.R. et al., 1989]. Так, наибольшее число миссенс-мутаций встречается в центральной части гена: в экзоне 7, кодирующем участок связывания белка с кофактором, где расположено 5 CpG-дуплетов, а также в экзонах 9 и 12. Преимущественный район локализации делеций - экзоны 1, 2 и 3.
