Некоторые из этих публикаций уже были упомянуты в предыдущих разделах книги, другие будут процитированы в соответствующих подразделах этой главы. Следует также упомянуть, что все приведенные нозологии были первыми моногенными болезнями, которые были исследованы молекулярными методами в нашей стране и для которых в итоге были разработаны и оптимизированы с учетом этнических и национальных особенностей аллельного полиморфизма, частот и паттерна мутаций оптимальные схемы молекулярного обследования семей высокого риска с целью пренатальной диагностики и выявления гетерозиготного носительства. Практически все эти исследования проводились в рамках основных научных программ ГКНТ «Геном человека» и «Приоритетные направления генетики». Обзор отечественных работ по молекулярной диагностике наследственных болезней представлен в ряде научных сводок [Евграфов О.В., Макаров В.Б., 1991; Баранов B.C., 1992; Баранов B.C., 1994; Баранов В. С. и др., 1994; BaranovV.S., 1993].
Муковисцидоз (кистозный фиброз поджелудочной железы) - самое распространенное моногенное наследственное заболевание у представителей белой расы. Это первая «генная» болезнь, молекулярные основы которой определены методами позиционного клонирования без использования каких-либо данных о структурных перестройках в области локализации предполагаемого гена [Kerem et al., 1989; Riordan et al., 1989; Rommens et al., 1989]. Напомним, что обнаружение пациентов с транслокациями или крупными делениями, затрагивающими исследуемый ген, значительно облегчает его картирование и идентификацию, как это было при миопатии Дюшенна, ретинобластоме или хроническом грануломатозе. В области локализации гена муковисци-доза хромосомные перестройки практически отсутствуют. Подробно об истории открытия гена, его структуре, клонировании, анализе функций, идентификации мутаций можно ознакомиться в следующих отечественных работах [Гембицкая Т.Е., Баранов B.C., 1991; Баранов B.C., ГинтерЕ.К., 1995].
Белковый продукт гена - трансмембранный регуляторный белок муковисцидоза - ТРБМ (cystic fibrosis transmembrane regulator -CFTR), как оказалось, является белком хлорных каналов, регулирующих обмен ионов хлора через апикальные мембраны всех эпителиальных клеток организма. В зависимости от типа мутаций их локализации, функция гена ТРБМ при муковисцидозе может быть полностью или частично нарушенной.
К началу 1995 г. в гене ТРБМ идентифицированы более 500 мутаций, несколько делеций и дупликаций. Наболее распространенной у жителей Западной Европы и Северной Америки является мутация delF508, приводящая к отсутствию фенилаланина в 508-м положении белка ТРБМ. В этих странах частота delF508 находится в пределах 70 -85%. В Европе частота мутации обнаруживает определенный градиент распространения с севера на юг и с запада на восток, достигая 85% в Дании, она уменьшается до 50% в Италии и до 20 - 30% - в Турции. В Европейской части России она составляет около 50% всех мутантных (CF) хромосом. У евреев-ашкенази доминирующей по частоте является мутация W1282X (33%).
